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 mtDNA, multiple deletions, depletion, somatic point mutations, PEO

歴史とあらまし

 ヒトのミトコンドリアDNA (mtDNA)複製酵素DNAポリメラーゼ・ガンマ (POLG) は、現在までにミトコンドリアにおいて見つかっている唯一のDNAポリメラーゼである。2001年にmtDNA多重欠失を伴う常染色体優性遺伝性進行性外眼筋麻痺(AD-PEO)の家系がこの酵素の遺伝子変異が原因で発症することが初めて報告され(Ref.1) 【USA在庫あり】 ハイドロターフ HYDRO-TURF シートカバー Sea-Doo XP 黒/グレー/黄 SEW84-BGY HD店、それ以降、現在までに40種類弱の変異の報告がある(Ref.2-4)。一方、乳幼児期に発症し進行性の知能低下、難治性けいれん、小脳失調などを特徴とする神経変性疾患で肝障害を伴うAlpers症候群は、heterogeneousな疾患として知られており、長い間病因が不明であったが、その病因の一つがPOLG遺伝子変異であることがわかった(Ref.5)。興味深いことに、この疾患では患者のmtDNAコピー数が減少しdepletion(枯渇)が検出される。

分子構造

 ヒトのmtDNAの複製酵素POLGは、POLG (POLG1)遺伝子にコードされた140 kDaのcatalytic subunit:p140と、POLG2遺伝子にコードされた55 kDaのaccessory subunit:p55によるヘテロダイマーとして存在する(Ref.6, 7)。

機能

 POLGのcatalytic subunitにDNAポリメラーゼ活性と校正機能である3'→5' exonuclease活性がある。このcatalytic subunitをノックアウトしたマウスではmtDNAコピー数が著減(枯渇)し胎児致死性になる(Ref.8)。同じcatalytic subunitの3’→5’ proofreading exonuclease活性機能をコードする部分に点変異を導入し、校正機能に必要なアスパラギン酸残基をアラニン残基に置換したマウスでは DIXCEL/ディクセル ブレーキディスクローター PD リア用 ニッサン SKYLINE スカイライン 年式93/8~98/11 型式ER33 PD325 3354S TURBO (Engine [RB25DET])、mtDNAの点変異頻度が増加し、mtDNA欠失、mtDNA depletion(枯渇)など多様なmtDNA異常が出現し蓄積することが明らかになった。その結果、

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、呼吸鎖酵素活性が低下し、細胞の形態異常が認められ、体重減少、白髪化、脱毛、亀背、骨量の低下 、骨格筋肉量の減少 (sarcopenia) などの老化現象が早期から観察され、極めて短寿命となった(Ref.9)。したがって、mtDNA変異が蓄積することにより、細胞へのエネルギー供給が低下し、細胞や組織を障害することで オリジナル ステップマット エコノミー HONDA ホンダ N-BOX NBOX ベンチシート H29/9~仕様変更 N・BOX7ステップ 車種別 カーマット 床 車 ポイント消化、結果的に老化を促進する可能性が示された。このマウスの組織では老化の原因の一つとされる活性酸素種(ROS)が増加しておらず、むしろ蛋白分解酵素caspase-3の活性化によるapoptosisプロセスの進行と、それに伴う細胞数減少が老化にとって重要である可能性が報告されている(Ref.10,11)。


Mitochondrial nucleoside/nucleotide metabolism. dGK, deoxyguanosine kinase; TK, thymidine kinase; dNT2, deoxynucleotidase 2; TP, thymidine phosphorylase; TS, thymidine synthetase; dNDP, deoxynucleoside diphosphate; dG, deoxyguanosine; dGMP, deoxyguanosine monophosphate; dGTP, deoxyguanosine triphosphate; dA, deoxyadenosine; dAMP, deoxyadenosine monophosphate; dATP, deoxyadenosine triphosphate; dC, deoxycytidine; dCMP, deoxycytidine monophosphate; dCTP, deoxycytidine triphosphate; dT, deoxythymidine; dTMP, deoxythymidine monophosphate; dTTP, deoxythymidine triphosphate; dU, deoxyuridine; dUMP, deoxyuridine monophosphate; dUTP, deoxyuridine triphosphate. Modified from Ref.12.

老化・老年病における意義

 POLG遺伝子変異に伴うPEO症例においては、患者の年齢が高くなるに従って 【ヴァレンティ】オデッセイ RB1/2 などにお勧め ジュエルブレーキフラッシュキット OBDタイプ 品番:BRF-OBD2 Valenti JEWEL BRAKE FLASH KIT、特にmtDNA発現制御領域の変異蓄積が増大すると報告されており(Ref.13)、ヒトの加齢とmtDNA変異蓄積との密接な関連性を示唆する。体細胞のmtDNA変異の蓄積が老化における機能障害の重要な要素となることは、ROSの関与などで議論が分かれているが、POLG異常症や別項で紹介する上染色体劣性遺伝性のミトコンドリア病であるmitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)などに対する詳細な検討、POLG変異モデルを用いた研究によって Projectμ プロジェクトミュー HC+(HCプラス) R833 ストリートスポーツブレーキパッド リア用左右セット 主な適合:スズキ 等 ハイグリップラジアルでのサーキット走行対応!、近年、目覚ましい進展がみられ、

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、今後の研究の更なる発展が期待される。

Database

Mitochondrial DNA polymerase gamma
Human DNA Polymerase Gamma Mutation Database

参考文献

 1) Van Goethem G, Dermaut B, Lofgren A, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions. Nat Genet 28:211-212, 2001 (PMID: 11431686)
2) Stuart GR, Santos JH, Strand MK, Van Houten B, Copeland WC. Mitochondrial and nuclear DNA defects in Saccharomyces cerevisiae with mutations in DNA polymerase gamma associated with progressive external ophthalmoplegia. Hum Mol Genet 15:363-374, 2006 (PMID: 16368709)
3) Filosto M, Mancuso M, Nishigaki Y, Pancrudo J, Harati Y, Gooch C, Mankodi A, Bayne L, Bonilla E, Shanske S, Hirano M, DiMauro S. Clinical and genetic heterogeneity in progressive external ophthalmoplegia due to mutations in polymerase gamma. Arch Neurol 60:1279-1284, 2003 (PMID: 12975295)
4) Copeland WC, Ponamarev MV, Nguyen D, Kunkel TA, Longley MJ. Mutations in DNA polymerase gamma cause error prone DNA synthesis in human mitochondrial disorders. Acta Biochim Pol 50:155-167, 2003 (PMID: 12673356)
5) Naviaux RK, Nguyen KV. POLG mutations associated with Alpers' syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann Neurol 55:706-712, 2004 ( 【メーカー在庫あり】 (株)タンガロイ タンガロイ 転削用C.E級TACチップ 超硬 10個入り RFEN2004ZFTN HDPMID: 15122711)
6) Copeland WC, Annu Rev Med 59, 131-146, 2008 (PMID: 17892433)
7) Milone M, Benarroch EE, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology 77:1847-1852, 2011 (PMID: 22084276)
8) Hance N, Ekstrand MI, Trifunovic A. Mitochondrial DNA polymerase gamma is essential for mammalian embryogenesis. Hum Mol Genet 14:1775-1783, 2005 (PMID: 15888483)
9) Trifunovic A, Wredenberg A, Falkenberg M, Spelbrink JN, Rovio AT, Bruder CE, Bohlooly-Y M, Gidlof S, Oldfors A, Wibom R, Tornell J, Jacobs HT, Larsson NG. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature 429:417-423, 2004 (PMID: 15164064)
10) Kujoth GC, Hiona A, Pugh TD, Someya S, Panzer K, Wohlgemuth SE, Hofer T, Seo AY, Sullivan R, Jobling WA, Morrow JD, Van Remmen H, Sedivy JM, Yamasoba T, Tanokura M, Weindruch R, Leeuwenburgh C, Prolla TA. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science 309:481-484, 2005 (PMID: 16020738)
11) Trifunovic A, Hansson A, Wredenberg A, Rovio AT, Dufour E, Khvorostov I, Spelbrink JN, Wibom R, Jacobs HT, Larsson NG. From the Cover: Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production. Proc Natl Acad Sci USA 102:17993-17998, 2005 ( 15インチ サマータイヤ セット【適応車種:フリード+ハイブリッド(GB7~8)】WEDS ライツレー XS ブラックメタリックポリッシュ 6.0Jx15LEMANS V LM5 185/65R15 BLITZサスパワーコアタイプLM タイプ赤MR31Sハスラー ターボ 14/1~PMID: 16332961)
12) Hirano M, Marti R, Spinazzola A, Nishino I, Nishigaki Y. Thymidine phosphorylase deficiency causes MNGIE: an autosomal recessive mitochondrial disorder. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 23:1217-1225, 2004 (PMID: 15571233)
13) Wanrooij S, Luoma P, van Goethem G, van Broeckhoven C, Suomalainen A, Spelbrink JN. Twinkle and POLG defects enhance age-dependent accumulation of mutations in the control region of mtDNA. Nucleic Acids Res 32:3053-3064, 2004 ( ズーム ダウンフォース 1台分 ダウンサス Keiスポーツ HN11S ZSZ021001SDF Zoom ダウンスプリング バネ ローダウン コイルスプリング【店頭受取対応商品】 ズーム ダウンフォース 1台分 ダウンサス AZワゴン MD22S ZMA002018SDF Zoom ダウンスプリング バネ ローダウン コイルスプリング【店頭受取対応商品】PMID: 15181170)

作成者

西垣 裕 20111225

Update 20120228

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